Fachbericht in der Zeitschrift pharmind, unter Rubrik Wissenschaft und Technik/Praxis - Ausgabe 12/2002

Planung und Implementierung eines elektronischen Dokumenten-Managementsystems in einem pharmazeutischen Unternehmen

Jürgen Höfer, Thomas Geyer, Katharina Arnold-Gross (ESCS Software-Entwicklungs GmbH, Gorxheimertal), Dr. Klaus von Jan (Chiron Behring GmbH & Co., Marburg)

Zusammenfassung
In der Pharmaindustrie nimmt die Menge an Information in Form von Daten und Dokumenten dramatisch zu. Um diese Unterlagen adäquat und den aktuellen, modernen Erfordernissen entsprechend verwalten sowie in einem globalen Unternehmen allen relevanten Geschäftseinheiten jederzeit zur Verfügung stellen zu können, ist die Implementierung eines elektronischen Dokumenten-Managementsystems (EDMS) notwendig. Dabei sind unterschiedliche Sprachen sowie unterschiedlichste Anforderungen der Anwender zu berücksichtigen. Nicht zuletzt sind die Anforderungen der Überwachungsbehörden, insbesondere die der FDA bezüglich Validierung und 21 CFR Part 11 zu erfüllen. Der folgende Artikel beschreibt Planung, Auswahl und Implementierung eines EDMS an unterschiedlichen europäischen Standorten eines global operierenden Pharmaunternehmens. Die große Anzahl der Anwender sowie der Umfang der abzubildenden Dokumentation unterstreicht die Komplexität des elektronischen Systems. 

1. Einleitung

Das Volumen an Dokumenten in der Pharmaindustrie, inbesondere für international ausgerichtete Unternehmen, wächst permanent. Dies gilt grundsätzlich für jede Abteilung, vor allem aber für solche, die sich mit Arzneimittelsicherheit, Zulassung oder Qualitätssicherung befassen. Typische Unterlagen wie Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Vorschriften, Handbücher, Qualifizierungs- und Validierungsdokumente, Annual Product Reviews, Spezifikationen für Ausgangsprodukte, Zwischenprodukte und endgefertigte Ware, die gesamte Chargendokumentation, Aufzeichnungen zu Änderungen im Herstellungsprozess oder der eingesetzten Anlagen bis hin zur Dokumentation aufgetretener Fehler und Abweichungen werden in der Qualitätssicherung zentral verwaltet, verteilt und gepflegt. Damit nicht genug; hinzu kommen verschiedenste Unterlagen aus Inspektionen oder Besichtigungen, GMP-relevante Verträge mit Lieferanten oder Fremdfertigern oder auch Schulungsunterlagen. 

Eine Vielzahl dieser Unterlagen sind kontrolliert zu erstellen und freizugeben, kontrolliert jedem Mitarbeiter bei Bedarf zur Verfügung zu stellen, regelmäßig zu überarbeiten und, sofern erforderlich, kontrolliert zu ändern und über viele Jahre hinweg zu archivieren. Häufig müssen diese Unterlagen nicht nur an einem Werksstandort, sondern weltweit mit Mitarbeitern anderer Standorte abgesprochen und gleichzeitig implementiert werden. So ist es nicht verwunderlich, dass in einem Pharmaunternehmen eine nicht unerhebliche Anzahl von Mitarbeitern damit beschäftigt ist, Unterlagen verschiedenster Art zu kopieren, zu versenden, zu archivieren oder zu vernichten. Es liegt also auf der Hand, diese Aufgaben mit Hilfe eines elektronischen Dokumenten-Managementsystems (EDMS) zu organisieren und im Unternehmen weitestgehend papierlos umzusetzen.

Nachfolgend werden Planung und Implementierung eines EDMS in einem konzerngebundenen pharmazeutischen Unternehmen beschrieben, das an mehreren europäischen Standorten sterile Arzneimittel herstellt. Es sollen zunächst die Anforderungen an ein EDMS definiert werden. Im weiteren wird auf die Umsetzung dieser Anforderungen durch die ausgewählte Soft- und Hardware sowie auf die Implementierung im Unternehmen eingegangen.

2. Anforderungen an ein EDMS

• Folgende Anforderungen an das EDMS sind vom Auftraggeber in einem Pflichtenheft festgelegt worden:

• Verwaltung von mehreren tausend Dokumenten bei mehr als tausend Nutzern

• US-cGMP konforme kontrollierte Erstellung, Genehmigung, Verteilung, Änderung, Schulung und Archivierung von Dokumenten

• Elektronische Unterschrift gemäß 21 CFR Part 11 

• Online-Recherche in den Dokumenten

• Detaillierte Festlegung von Zugriffs- und Nutzerrechten

• Vollständige US-cGMP konforme Validierung und höchste Datensicherheit

• Offenes Softwaresystem mit der Möglichkeit der Anbindung an bestehende Softwarelösungen wie LIMS oder SAP

• Mehrsprachige Benutzeroberfläche

• Erweiterbar im Hinblick auf Electronic Fileing und vollelektronische Chargendokumentation

• Kostengünstiger und sicherer Support

3. Implementierung 

3.1. Auswahl eines geeigneten Systems
In einem mehrmonatigen Prozess hat das Unternehmen Chiron Vaccines für seine Standorte in Marburg/Lahn und Siena/Italien ein standortübergreifendes Pflichtenheft erstellt. Zunächst wurden die Prozesse , die im EDMS abgebildet werden sollten, harmonisiert. Da nur harmonisierte Prozesse in einem computergestützten System sinnvoll abgebildet werden können. Dieses Pflichtenheft wurde mit verschiedenen Anbietern diskutiert und deren Vorschläge zur Umsetzung geprüft. Als wesentliche Entscheidungskriterien für die Auswahl des EDMS sowie des ausgewählten Softwareunternehmens sind zu nennen:

• Vorschlag zur Umsetzung des Pflichtenheftes

• Nachweis von eingeführten, funktionierenden elektronischen Dokumentenmanagementsystemen bei anderen, globalen Unternehmen mit ähnlich hohem Dokumentenaufkommen und großen Userzahlen

• Nutzungsmöglichkeit vorhandener EDV-Strukturen

• Sicherstellung eines zeitnahen Supports nach Inbetriebnahme des Systems

• Preis- / Leistungsverhältnis

3.2. ESCS
Das Unternehmen Edgar Stein Computer Service (ESCS) hat im Jahre 1999 den Auftrag erhalten, für Chiron Vaccines gemäß den beschriebenen Anforderungen zu realisieren. Zu berücksichtigen waren die internationalen Aktivitäten des Auftraggebers, zwei europäische Firmenstandorte sowie die Notwendigkeit einer dreisprachigen Lösung.

Der Auftragsvergabe vorausgegangen waren mehrwöchige Besprechungen mit Chiron Vaccines über die Umsetzung des erstellten Lastenheftes auf dessen Basis erstellte ESCS ein Pflichtenhefterstellte, das die Umsetzung des Lastenheftes durch Programmschritte und elektronische Lösungen darstellte.

Die Realisierung der genannten Anforderungen war mit einem Datenbanksystem der Firma Lotus mit dem Mailsystem Lotus Notes/Domino vorgesehen. Alternativ sind jedoch auch Systeme auf der Basis von Oracle oder Microsoft SQL Server in Kombination mit dem Mailsystem Outlook anwendbar. Die Auswahl von Standard-Datenbanksystemen stellt zum einen sicher, dass das System über Jahre hinaus vom Hersteller, in diesem Falle also von Lotus/IBM unterstützt und weiterentwickelt wird, zum anderen ist damit auch gewährleistet, dass der Support vor Ort durch ein weit verzweigtes Netz von Entwicklern gewährleistet wird. Dies ist bei pharmaspezifischen Datenbanklösungen nicht immer gegeben.

3.3. Aufbau des EDMS
In einem ersten Projektabschnitt wurde von ESCS auf Basis von Domino.Doc ein EDMS aufgebaut, das sich für die Erstellung und gesamte Verwaltung von SOPs, Vorschriften und Spezifikationen eignet, also für sehr große Datenmengen und für viele User konzipiert wurde. Dabei wurden soweit wie möglich bestehende Abläufe des Dokumentenmanagements an zwei europäischen Standorten harmonisiert und einheitlich im EDMS abgebildet. Mit Hilfe eines festgelegten Workflows werden Dokumente erstellt, bearbeitet, elektronisch freigegeben und geändert. Abb. 1 zeigt den festgelegten Workflow. 

Jede Aktivität wird vom System gespeichert. Dieser Audit-Trail kann vom Anwender nicht beeinflusst werden.

Auf die wesentlichen der implementierten Kernaktivitäten des EDMS wird im folgenden eingegangen.
 

3.3.1. Versionsverwaltung 
Mit der Versionsverwaltung wird sichergestellt, dass alle Änderungen an einem Dokument nachvollziehbar protokolliert und keine Versionen überschrieben werden. Die Versionsverwaltung wird automatisch durch das Dokumentenmanagement gepflegt, d. h. neue Versionen eines Dokumentes werden durch das System generiert. Ihre Originale bleiben unverändert.

3.3.2. Auschecken von Dokumenten
Damit Dokumente nicht von mehreren Mitarbeitern gleichzeitig geändert werden, bietet das EDMS Mechanismen, um Dokumente aus dem System auszuchecken; so sind die Dokumente vor widersprüchlichen Änderungen geschützt. Die Besonderheit im Vergleich zur papierbasierten Arbeitsweise liegt darin, dass mehrere Nutzer zeitgleich auf Dokumente zugreifen können. Dabei erhält der erste Benutzer, der ein Dokument öffnet und auscheckt, die exklusiven Änderungsrechte. Alle weiteren Mitarbeiter werden beim Zugriff darauf hingewiesen, dass das Dokument sich bereits in Bearbeitung befindet und nicht geändert werden kann. Sie können das Dokument aber lesen. Sobald die Änderungen gespeichert werden und das Dokument wieder eingecheckt wird, ist die aktualisierte Version des Dokumentes verfügbar.

3.3.3. Dokumenten Historie und Indexkarte
Ein wesentlicher Punkt ist die Pflege einer Dokumenten-Historie. Durch die Speicherung aller Anwender-Aktivitäten kann jederzeit feststellt werden, wer an einem Dokument welche Änderung oder Erweiterung vorgenommen hat. Dies ermöglicht eine unvergleichliche Transparenz der gesamten Dokumentation im Unternehmen. In keinem Fall können Rohdaten von Anwendern verändert werden. 

Alle Metadaten zu jedem Dokument sind in seiner Indexkarte zusammengefasst. Abb. 2 zeigt beispielhaft eine solche Indexkarte.

3.3.4. Elektronische Unterschrift und Festlegung von Zugriffsberechtigungen
Das EDMS bietet die Möglichkeit, Dokumente elektronisch zu unterzeichnen. Die Identifikation des Unterzeichners wird durch die Eingabe der entsprechenden User-Id. und einem individuellen Passwort sichergestellt. Ferner wird durch das System dokumentiert, in welcher Funktion und aus welchem Grund die Unterzeichnung des Dokumentes erfolgt.

Über ein integriertes Front-End hat jeder Benutzer Leserechte auf alle freigegebenen Dokumente. Benutzer ohne Lotus Notes Client können mit Hilfe eines (Internet-) Browsers online auf die Dokumente zugreifen. 

3.3.5. Verteilung von Dokumenten und automatisches Erzeugen von PDF-Dateien mit der Option Wasserzeichen
Aus den Word-Dokumenten werden nach elektronischer Unterzeichnung automatisch PDF-Dokumente erzeugt, in die ein vorgegebenes Wasserzeichen eingebettet ist und auf die mit verschiedenen Berechtigungen zugegriffen werden kann. Dieses Wasserzeichen dient als Kopierschutz. Die Dokumente werden gemäß festgelegtem Verteiler vom System per E-Mail elektronisch verteilt (Abb. 3).

Auch bei einer elektronischen Verteilung der Dokumente hat der Anwender die Möglichkeit, eine zuvor festgelegte Anzahl von Kopien auszudrucken. Dieses „kontrollierte Drucken“ wird vom System in einer Protokolldatenbank überwacht und dokumentiert (Abb. 4). Daraus wird ferner ersichtlich, wie viel Ausdrucke ein Mitarbeiter machen darf und wie viel er tatsächlich gedruckt hat. Bei erreichter Anzahl wird das Drucken gesperrt.

3.3.6. Multilinguales System
Die Benutzeroberfläche des EDMS ist multilingual ausgelegt. Jeder Nutzer kann aus den vorgegebenen Sprachen eine auswählen. Derzeit wird das EDMS in englischen, deutschen und italienischen Versionen angewendet. So lässt sich das System unabhängig von der Sprache in verschiedenen Ländern einsetzen.

3.3.7. Review von Dokumenten
Einen Monat vor Ablauf der Gültigkeitsdauer des Dokumentes informiert das EDMS die verantwortliche Abteilung des Unternehmens über den anstehenden Dokumentenreview. Der „Periodic review cycle“ wird durch das System gestartet. Das Dokument durchläuft den festgelegten Reviewcycle und wird dabei auf seine Aktualität hin überprüft. Die Gültigkeit wird nun entweder verlängert, oder es wird ein Change Control-Verfahren gestartet. Das Dokument durchläuft in diesem Falle den gesamten Zyklus noch einmal bis zur Freigabe als neue Version. Nicht mehr benötigte Dokumente werden automatisch archiviert, sind aber jederzeit einsehbar und lassen sich auch wieder aktivieren. 

3.3.8. Online Suche in Dokumenten
Jeder Mitarbeiter hat Online-Zugriff auf alle aktuellen und freigegebenen Dokumente. Dadurch wird der Papieraufwand erheblich reduziert. Mit Hilfe einer Volltextsuche können Dokumente mit bestimmten Inhalten schnell gefunden werden. Dateianhänge werden dabei mit durchsucht. Zeitaufwendiges Blättern in Ordnern entfällt mit dem EDMS und gewünschte Informationen sind schnell zur Hand. Damit wird verhindert, dass ein bestimmtes Dokument unter Umständen in verschiedenen Abteilungen mehrfach erstellt wird, was die tägliche Arbeit erleichtert und Zeit spart.

3.3.9. Validierung des EDMS
Die Validierung des Systems erfolgte gemäß der Guideline for Industrie 21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures; Validation; August 2001. Für unterschiedliche Systemtests und Anwendungsprüfungen wurden Validierungspläne zur Design Qualifikation (DQ), Installation Qualifikation (IQ), Operational Qualifikation (OQ) und Performance Qualifikation (PQ) festgelegt. Die jeweiligen Validierungsberichte dokumentieren die erhaltenen Ergebnisse. Die gesamte Validierung nahm etwa sechs Monate in Anspruch.

3.3.10. Vernetzung verschiedener Unternehmensstandorte
An den zwei europäischen Standorten wurden dezentrale Servereinheiten aufgebaut. In der Regel greifen die Standorte auf die ihnen zugeordneten Server zu. Die Installation dezentrale Server hat vor allem eine Steigerung der Systemperformance zur Folge. In Zeiten geringer Zugriffsaktivität, also vor allem nachts, tauschen beide Server ihre Daten aus; sie replizieren ihre Information. Dies geschieht über das Intranet des Unternehmens (Abb. 5).

Auf diese Weise können mehrere Standorte global miteinander vernetzt werden, ohne dass damit zu große Performanceabstriche am jeweiligen Standort in Kauf genommen werden müssen. Jeder Anwender hat somit die Möglichkeit des Dokumentenzugriffs von jedem Arbeitsplatz, weltweit und, mittels geeignetem Browser, plattformunabhängig. Im Abb. 5 werden die Daten von „Server Standort A“ aus mit allen anderen Servern an beliebigen Standorten abgeglichen. Damit wird gewährleistet, dass sich auf allen Servern die gleichen Daten befinden.

3.3.11. Ausbau, Erweiterung und Wartung des EDMS
Das Softwaresystem hat eine offene Struktur, so dass eine Anbindung an fast jede beliebige Anwendung möglich ist. So können relationale Datenbanken wie z.B. SQL Server oder Oracle angebunden und z.B. Daten aus SAP oder LIMS ausgelesen werden. Dies wiederum bedeutet, dass das EDMS mehr als ein elektronisches Dokumenten-Management-System darstellt. Vielmehr stellt das EDMS ein elektronisches Dokumenten- und Daten Managementsystem dar. Damit lässt sich das EDMS im Hinblick auf eSubmission, eBatch Records und eBatch Release erweitern.

Änderungen im System können sehr einfach mit Hilfe von Schablonen realisiert werden. Bei Änderungen am aktuellen System können die Benutzer jederzeit weiterarbeiten, ohne in ihrer Arbeit von dem Update-Vorgang beeinträchtigt zu werden. Um ein Update zu realisieren, muss niemand persönlich vor Ort sein; der dortige Administrator spielt dieses Update ein. Somit ist gewährleistet, dass sich Änderungen kostengünstig und ohne Ausfallzeiten des Systems durchführen lassen.

4. Technische Angaben zu Domino.doc

Bei Domino.Doc handelt es sich um ein Dokumenten-Managementsystem, das auf Lotus Notes/Domino basiert. Das Mail- und Datenbanksystem Lotus Notes/Domino bietet folgende Vorteile:

• Verteilte Datenbanken (Replikation an andere Standorte)

• Workflow (automatische Benachrichtigung der Mitarbeiter)

• Allgemeine E-Mail-Verwaltung

• Hohe Datensicherheit, Verfügbarkeit und Zugriffssicherheit

• Alle Datenbankabfragen können zusätzlich über einen (Internet-)Browser geschehen

• Problemlose Anbindung an Drittsysteme (z.B. Oracle, Exchange, SQL, SAP, LIMS)

• Individuelle Anpassungen und leichte Updatefähigkeit bestehender Datenbanken und Applikationen

In der Standardversion verfügt Domino.Doc bereits über Archivierungsfunktionen, definierbare Workflows, Versionierung von Dokumenten, Verfolgung von Ablauf und Änderungen der Dokumente. Auf Domino.Doc kann über einen Lotus Notes Client, Internetbrowser, Desktop Enabler (Schnittstelle von Lotus) und ODMA-fähige (Open Document Management API (Application Programm Interface)) Standardapplikationen (z.B. Microsoft Word) zugegriffen werden. Der größte Vorteil von Domino.Doc liegt in der individuellen Anpassungsfähigkeit des Standardsystems, womit sich unternehmensspezifische Abläufe und Bedürfnisse mit Domino.Doc abbilden lassen.

Anmerkung: Im September 2002 führte die FDA bei der Chiron Behring GmbH eine GMP-Inspektion durch. Das in dem vorstehenden Artikel beschriebene EDMS bildete die Basis der Prozessdokumentation. Die FDA sah keine Veranlassung, die GMP-Compliance des EDMS in Frage zu stellen. 

Korrespondenzadresse: 
Jürgen Höfer, ESCS Das Systemhaus GmbH, Hauptstraße 207,
69517 Gorxheimertal, Germany, 
Tel.: +49-6201-2942-0; FAX: +49-6201-2942-50
www.escs.de; E-Mail: vertrieb@escs.de

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